Introdución
No sentido farmacéutico, unha sala limpa refírese a unha sala que cumpre as especificacións asépticas GMP. Debido aos estritos requisitos das actualizacións da tecnoloxía de fabricación no ambiente de produción, a sala limpa de laboratorio tamén se coñece como a "gardiá da fabricación de alta gama".
1. Que é unha sala limpa?
Unha sala limpa, tamén coñecida como sala libre de po, adoita empregarse como parte da produción industrial profesional ou da investigación científica, incluíndo a fabricación de produtos farmacéuticos, circuítos integrados, pantallas CRT, LCD, OLED e micro LED, etc.
Unha sala limpa está deseñada para manter niveis extremadamente baixos de partículas, como po, organismos transportados polo aire ou partículas vaporizadas. Especificamente, unha sala limpa ten un nivel de contaminación controlado, que se especifica polo número de partículas por metro cúbico cun tamaño de partícula específico.
Unha sala limpa tamén pode referirse a calquera espazo de contención no que se establecen medidas para reducir a contaminación por partículas e controlar outros parámetros ambientais como a temperatura, a humidade e a presión. No sentido farmacéutico, unha sala limpa é unha sala que cumpre os requisitos das especificacións GMP definidas nas especificacións asépticas GMP. É unha combinación de deseño de enxeñaría, fabricación, acabado e control operativo (estratexia de control) necesaria para converter unha sala ordinaria nunha sala limpa. As salas limpas utilízanse en moitas industrias, onde pequenas partículas poden ter un efecto adverso no proceso de produción.
As salas limpas varían en tamaño e complexidade e úsanse amplamente en industrias como a fabricación de semicondutores, a industria farmacéutica, a biotecnoloxía, os dispositivos médicos e as ciencias da vida, así como na fabricación de procesos críticos comúns na industria aeroespacial, a óptica, o exército e o Departamento de Enerxía.
2. O desenvolvemento de salas limpas
A sala limpa moderna foi inventada polo físico estadounidense Willis Whitfield. Whitfield, como empregado de Sandia National Laboratories, deseñou o deseño orixinal para a sala limpa en 1966. Antes da invención de Whitfield, as primeiras salas limpas adoitaban atopar problemas con partículas e fluxo de aire imprevisible.
Whitfield deseñou a sala limpa cun fluxo de aire constante e estritamente filtrado para manter o espazo limpo. A maioría das instalacións de fabricación de circuítos integrados en Silicon Valley foron construídas por tres empresas: MicroAire, PureAire e Key Plastics. Fabricaron unidades de fluxo laminar, caixas de luvas, salas limpas e duchas de aire, así como tanques químicos e bancos de traballo para a construción de circuítos integrados por "proceso húmido". As tres empresas tamén foron pioneiras no uso de teflón para pistolas de aire comprimido, bombas químicas, depuradores, pistolas de auga e outros equipos necesarios para a produción de circuítos integrados. William (Bill) C. McElroy Jr. exerceu como xerente de enxeñaría, supervisor da sala de debuxo, control de calidade e deseñador para as tres empresas, e os seus deseños engadiron 45 patentes orixinais á tecnoloxía da época.
3. Principios do fluxo de aire nunha sala limpa
As salas limpas controlan as partículas transportadas polo aire mediante filtros HEPA ou ULPA, empregando principios de fluxo de aire laminar (fluxo unidireccional) ou turbulento (fluxo turbulento, non unidireccional).
Os sistemas de fluxo de aire laminar ou unidireccional dirixen o aire filtrado nun fluxo constante cara abaixo ou horizontalmente cara a filtros situados na parede preto do chan da sala limpa, ou o recirculan a través de paneis de chan perforados elevados.
Os sistemas de fluxo de aire laminar úsanse normalmente en máis do 80 % do teito da sala limpa para manter un aire constante. O aceiro inoxidable ou outros materiais que non desprendan aire úsanse para construír filtros e campás de fluxo de aire laminar para evitar que o exceso de partículas entre no aire. O fluxo de aire turbulento ou non unidireccional utiliza campás de fluxo de aire laminar e filtros de velocidade non específicos para manter o aire na sala limpa en movemento constante, aínda que non todo na mesma dirección.
O aire turbulento tenta capturar as partículas que poidan estar presentes no aire e levalas ao chan, onde entran no filtro e saen do ambiente da sala limpa. Algúns lugares tamén engaden salas limpas vectoriais: o aire subministrase nos recunchos superiores da sala, utilízanse filtros HEPA en forma de abano e tamén se poden usar filtros HEPA ordinarios con saídas de subministración de aire en forma de abano. As saídas de retorno de aire están instaladas na parte inferior do outro lado. A relación altura-lonxitude da sala xeralmente está entre 0,5 e 1. Este tipo de sala limpa tamén pode alcanzar a limpeza da Clase 5 (Clase 100).
As salas limpas requiren moito aire e adoitan estar a unha temperatura e humidade controladas. Para reducir o custo de cambiar a temperatura ou a humidade ambiente, arredor do 80 % do aire recircúlase (se as características do produto o permiten) e o aire recirculado fíltrase primeiro para eliminar a contaminación por partículas, mantendo ao mesmo tempo a temperatura e a humidade axeitadas antes de pasar pola sala limpa.
As partículas transportadas polo aire (contaminantes) flotan. A maioría das partículas transportadas polo aire aséntanse lentamente e a velocidade de sedimentación depende do seu tamaño. Un sistema de tratamento de aire ben deseñado debería subministrar aire limpo filtrado, fresco e recirculado á sala limpa xuntos, e transportar as partículas fóra da sala limpa xuntos. Dependendo da operación, o aire extraído da sala adoita recircularse a través do sistema de tratamento de aire, onde os filtros eliminan as partículas.
Se o proceso, as materias primas ou os produtos conteñen moita humidade, vapores ou gases nocivos, este aire non se pode recircular de volta á sala. Este aire adoita expulsarse á atmosfera e, a continuación, o aire 100 % fresco é aspirado polo sistema da sala limpa e tratado antes de entrar nela.
A cantidade de aire que entra na sala limpa está estritamente controlada, e a cantidade de aire que se expulsa tamén o está. A maioría das salas limpas están presurizadas, o que se consegue ao entrar na sala limpa cun subministro de aire maior que o aire que se expulsa da sala limpa. As presións máis altas poden provocar que o aire se filtre por debaixo das portas ou polas inevitables pequenas gretas ou ocos en calquera sala limpa. A clave para un bo deseño de sala limpa é a localización correcta da entrada (subministración) e da saída (escape) de aire.
Ao deseñar unha sala limpa, a localización das grellas de subministración e escape (retorno) debe ser unha prioridade. As grellas de entrada (teito) e retorno (nun nivel inferior) deben estar situadas en lados opostos da sala limpa. Se o operador precisa protección do produto, o fluxo de aire debe estar lonxe del. A FDA dos Estados Unidos e a UE teñen directrices e límites moi estritos para a contaminación microbiana, e tamén se poden usar cámaras de aire entre o controlador de aire e a unidade de filtro do ventilador e tapetes adhesivos. Para salas estériles que requiren aire de clase A, o fluxo de aire é de arriba a abaixo e é unidireccional ou laminar, o que garante que o aire non se contamine antes de entrar en contacto co produto.
4. Contaminación da sala limpa
A maior ameaza para a contaminación das salas limpas provén dos propios usuarios. Nas industrias médica e farmacéutica, o control dos microorganismos é moi importante, especialmente os microorganismos que poden desprenderse da pel e depositarse no fluxo de aire. O estudo da flora microbiana das salas limpas é de grande importancia para os microbiólogos e o persoal de control de calidade para avaliar as tendencias cambiantes, especialmente para a detección de cepas resistentes aos fármacos e a investigación de métodos de limpeza e desinfección. A flora típica das salas limpas está relacionada principalmente coa pel humana, e tamén haberá microorganismos doutras fontes, como o medio ambiente e a auga, pero en cantidades menores. Os xéneros bacterianos comúns inclúen Micrococcus, Staphylococcus, Corynebacterium e Bacillus, e os xéneros fúnxicos inclúen Aspergillus e Penicillium.
Hai tres aspectos principais para manter limpa a sala limpa.
(1). A superficie interior da sala limpa e o seu equipamento interno
O principio é que a selección de materiais é importante, e a limpeza e desinfección diarias son máis importantes. Para cumprir coas GMP e acadar as especificacións de limpeza, todas as superficies da sala limpa deben ser lisas e herméticas, e non producir a súa propia contaminación, é dicir, sen po nin residuos, resistentes á corrosión, fáciles de limpar, se non, proporcionarán un lugar para a reprodución microbiana, e a superficie debe ser forte e duradeira, e non pode rachar, romper nin abollar. Hai unha variedade de materiais para elixir, incluíndo paneis dagad caros, vidro, etc. A mellor e máis fermosa opción é o vidro. A limpeza e desinfección regulares deben levarse a cabo de acordo cos requisitos das salas limpas en todos os niveis. A frecuencia pode ser despois de cada operación, varias veces ao día, todos os días, cada poucos días, unha vez por semana, etc. Recoméndase limpar e desinfectar a mesa de operacións despois de cada operación, desinfectar o chan todos os días, desinfectar a parede cada semana e limpar e desinfectar o espazo cada mes segundo o nivel da sala limpa e os estándares e especificacións establecidos, e manter rexistros.
(2). Control do aire na sala limpa
En xeral, é necesario escoller un deseño de sala limpa axeitado, realizar un mantemento regular e unha monitorización diaria. Débese prestar especial atención á monitorización das bacterias flotantes nas salas limpas farmacéuticas. As bacterias flotantes no espazo extráense mediante un mostrador de bacterias flotante para extraer un certo volume de aire no espazo. O fluxo de aire pasa a través dunha placa de contacto chea cun medio de cultivo específico. A placa de contacto capturará os microorganismos e, a continuación, a placa colócase nunha incubadora para contar o número de colonias e calcular o número de microorganismos no espazo. Tamén é necesario detectar os microorganismos na capa laminar, utilizando o mostrador de bacterias flotantes da capa laminar correspondente. O principio de funcionamento é similar ao da mostraxe espacial, agás que o punto de mostraxe debe colocarse na capa laminar. Se se require aire comprimido na sala estéril, tamén é necesario realizar probas microbianas no aire comprimido. Usando o detector de aire comprimido correspondente, a presión do aire comprimido debe axustarse ao rango axeitado para evitar a destrución de microorganismos e medios de cultivo.
(3). Requisitos para o persoal na sala limpa
O persoal que traballa en salas limpas debe recibir formación regular sobre a teoría do control da contaminación. Entran e saen da sala limpa a través de esclusas de aire, duchas de aire e/ou vestiarios, e deben levar roupa especialmente deseñada para cubrir a pel e os contaminantes naturais presentes no corpo. Dependendo da clasificación ou función da sala limpa, a roupa do persoal pode requirir só unha protección sinxela, como batas e capuchas de laboratorio, ou pode estar totalmente cuberta e non expoñer a pel. A roupa de sala limpa úsase para evitar que as partículas e/ou microorganismos se liberen do corpo da persoa que a leva e contaminen o medio ambiente.
A roupa para salas limpas non debe liberar partículas nin fibras para evitar a contaminación do medio ambiente. Este tipo de contaminación do persoal pode reducir o rendemento do produto nas industrias de semicondutores e farmacéutica, e pode provocar infeccións cruzadas entre o persoal médico e os pacientes na industria sanitaria, por exemplo. O equipo de protección para salas limpas inclúe roupa protectora, botas, zapatos, mandiles, cubrebarbas, sombreiros redondos, máscaras, roupa de traballo/batas de laboratorio, batas, luvas e dedales, mangas e cubrezapatos e botas. O tipo de roupa para salas limpas utilizada debe reflectir a sala limpa e a categoría do produto. As salas limpas de baixo nivel poden requirir zapatos especiais con solas completamente lisas que non se apoderen no po ou na sucidade. Non obstante, por razóns de seguridade, as solas dos zapatos non poden causar perigo de esvaramento. Normalmente requírese roupa para salas limpas para entrar na sala limpa. Pódense usar batas de laboratorio sinxelas, cubrecabezas e cubrezapatos para salas limpas de Clase 10.000. Para salas limpas de Clase 100, requírense envolturas de corpo enteiro, roupa protectora con cremalleira, lentes protectoras, máscaras, luvas e cubrebotas. Ademais, débese controlar o número de persoas na sala limpa, cunha media de 4 a 6 m2/persoa, e a operación debe ser suave, evitando movementos grandes e rápidos.
5. Métodos de desinfección comúns para salas limpas
(1). Desinfección por UV
(2). Desinfección con ozono
(3). Os desinfectantes para a esterilización con gas inclúen formaldehido, epoxietano, ácido peroxiacético, ácido carbólico e mesturas de ácido láctico, etc.
(4) Desinfectantes
Entre os desinfectantes habituais inclúense o alcohol isopropílico (75 %), o etanol (75 %), o glutaraldehído, a clorhexidina, etc. O método tradicional para desinfectar salas estériles nas fábricas farmacéuticas chinesas é a fumigación con formaldehído. As fábricas farmacéuticas estranxeiras cren que o formaldehído ten certos efectos nocivos para o corpo humano. Agora xeralmente usan a pulverización con glutaraldehído. O desinfectante utilizado en salas estériles debe esterilizarse e filtrarse a través dunha membrana filtrante de 0,22 μm nunha cabina de seguridade biolóxica.
6. Clasificación das salas limpas
As salas limpas clasifícanse segundo o número e o tamaño das partículas permitidas por volume de aire. Os números grandes, como "Clase 100" ou "Clase 1000", refírense á norma FED-STD-209E, que indica o número de partículas de 0,5 μm ou máis permitidas por pé cúbico de aire. A norma tamén permite a interpolación; por exemplo, mantense o SNOLAB para unha sala limpa de Clase 2000. Os contadores de partículas de aire por dispersión de luz discreta utilízanse para determinar a concentración de partículas transportadas polo aire iguais ou maiores que un tamaño especificado nunha localización de mostraxe especificada.
O valor decimal refírese á norma ISO 14644-1, que especifica o logaritmo decimal do número de partículas de 0,1 μm ou máis permitidas por metro cúbico de aire. Así, por exemplo, unha sala limpa de clase ISO 5 ten un máximo de 105 partículas/m3. Tanto a norma FS 209E como a norma ISO 14644-1 asumen que existe unha relación logarítmica entre o tamaño das partículas e a súa concentración. Polo tanto, a concentración cero de partículas non existe. Algunhas clases non requiren probas para certos tamaños de partículas porque a concentración é demasiado baixa ou demasiado alta para ser práctica, pero eses espazos en branco non deben considerarse cero. Dado que 1 m3 son aproximadamente 35 pés cúbicos, as dúas normas son aproximadamente equivalentes ao medir partículas de 0,5 μm. O aire interior ordinario é aproximadamente de clase 1.000.000 ou ISO 9.
A ISO 14644-1 e a ISO 14698 son normas non gobernamentais desenvolvidas pola Organización Internacional de Normalización (ISO). A primeira aplícase ás salas limpas en xeral; a segunda ás salas limpas onde a biocontaminación pode ser un problema.
As axencias reguladoras actuais inclúen: ISO, USP 800 e a norma federal dos Estados Unidos 209E (norma anterior, aínda en vixencia). A Lei de calidade e seguridade dos medicamentos (DQSA) estableceuse en novembro de 2013 para abordar as mortes por preparacións de medicamentos e os eventos adversos graves. A Lei federal de alimentos, medicamentos e cosméticos (Lei FD&C) establece directrices e políticas específicas para as formulacións humanas. A axencia 503A está supervisada por persoal autorizado (farmacéuticos/médicos) por axencias autorizadas estatais ou federais. A axencia 503B está relacionada coa externalización de instalacións e require a supervisión directa dun farmacéutico con licenza e non precisa ser unha farmacia con licenza. As instalacións obteñen licenzas a través da Administración de Alimentos e Medicamentos (FDA).
As directrices das BPF da UE son máis estritas que outras directrices e requiren unha sala limpa para lograr o reconto de partículas cando están en funcionamento (durante a produción) e en repouso (cando non se está a producir pero a UTA da sala está acesa).
8. Preguntas de principiantes no laboratorio
(1). Como se entra e sae dunha sala limpa? As persoas e as mercadorías entran e saen por diferentes entradas e saídas. As persoas entran e saen por comportas estancas (algunhas teñen duchas de aire) ou sen comportas estancas e levan equipos de protección como capuchas, máscaras, luvas, botas e roupa de protección. Isto faise para minimizar e bloquear as partículas que traen as persoas que entran na sala limpa. As mercadorías entran e saen da sala limpa a través do canal de carga.
(2). Hai algo especial no deseño da sala limpa? A escolla dos materiais de construción para a sala limpa non debe xerar partículas, polo que se prefire un revestimento xeral de epoxi ou poliuretano para o chan. Utilízanse paneis divisorios tipo sándwich e paneis de teito de aceiro inoxidable pulido ou de aceiro doce con revestimento en po. As superficies curvas evitan as esquinas en ángulo recto. Todas as xuntas desde a esquina ata o chan e desde a esquina ata o teito deben selarse con selante epoxi para evitar calquera deposición ou xeración de partículas nas xuntas. O equipo da sala limpa está deseñado para xerar unha contaminación mínima do aire. Utilice só fregonas e baldes especialmente fabricados. O mobiliario da sala limpa tamén debe estar deseñado para xerar un mínimo de partículas e ser fácil de limpar.
(3). Como elixir o desinfectante axeitado? En primeiro lugar, débese realizar unha análise ambiental para confirmar o tipo de microorganismos contaminados mediante a monitorización ambiental. O seguinte paso é determinar que desinfectante pode matar un número coñecido de microorganismos. Antes de realizar unha proba de letalidade por tempo de contacto (método de dilución en tubo de ensaio ou método de material superficial) ou unha proba AOAC, é necesario avaliar os desinfectantes existentes e confirmar que son axeitados. Para matar microorganismos nunha sala limpa, xeralmente hai dous tipos de mecanismos de rotación de desinfectantes: ① Rotación dun desinfectante e un esporicida, ② Rotación de dous desinfectantes e un esporicida. Unha vez determinado o sistema de desinfección, pódese realizar unha proba de eficacia bactericida para proporcionar unha base para a selección de desinfectantes. Despois de completar a proba de eficacia bactericida, requírese unha proba de estudo de campo. Este é un medio importante para demostrar se o procedemento operativo estándar de limpeza e desinfección e a proba de eficacia bactericida do desinfectante son eficaces. Co tempo, poden aparecer microorganismos non detectados previamente e os procesos de produción, o persoal, etc. tamén poden cambiar, polo que os procedementos operativos estándar de limpeza e desinfección deben revisarse regularmente para confirmar se seguen sendo aplicables ao ambiente actual.
(4). Corredores limpos ou corredores sucios? Os pos como os comprimidos ou as cápsulas son corredores limpos, mentres que os medicamentos estériles, os medicamentos líquidos, etc. son corredores sucios. En xeral, os produtos farmacéuticos con baixa humidade, como os comprimidos ou as cápsulas, son secos e poeirentos, polo que existe unha maior posibilidade dun risco significativo de contaminación cruzada. Se a diferenza de presión entre a zona limpa e o corredor é positiva, o po escapará da sala ao corredor e logo probablemente será transferido á seguinte sala limpa. Afortunadamente, a maioría das preparacións secas non admiten facilmente o crecemento microbiano, polo que, como regra xeral, os comprimidos e os pos fabrícanse en instalacións de corredores limpos porque os microorganismos que flotan no corredor non poden atopar un ambiente no que poidan prosperar. Isto significa que a sala ten unha presión negativa cara ao corredor. Para produtos farmacéuticos estériles (procesados), asépticos ou de baixa biocarga e líquidos, os microorganismos adoitan atopar cultivos de apoio nos que prosperar ou, no caso de produtos procesados estériles, un só microorganismo pode ser catastrófico. Polo tanto, estas instalacións adoitan estar deseñadas con corredores sucios porque a intención é manter os posibles microorganismos fóra da sala limpa.
Data de publicación: 20 de febreiro de 2025